臨床成績
国内第Ⅰ/Ⅱa相試験（GD2-PⅠ試験）、国内第Ⅱb相試験（GD2-PⅡ試験）及び海外第Ⅲ相試験（DIV-NB-301試験）は一部国内での承認内容と異なる成績が含まれていますが、承認時評価資料のため掲載します。
海外第Ⅲ相試験（DIV-NB-301試験）
（無作為化、非盲検、多施設共同、並行群間比較試験、海外データ、2001-2012年）
承認時評価資料：海外第Ⅲ相試験（DIV-NB-301試験）
［目 的］
自家幹細胞移植（ASCT）施行前に受けた治療に対してCR＊1、VGPR＊2又はPR＊3を達成した高リスク群神経芽腫患者を対象として、イソトレチノイン＊4とユニツキシン免疫療法（ユニツキシン＋サルグラモスチム＋アルデスロイキン）の併用群［RA＋免疫療法群］は、骨髄破壊療法及び自己幹細胞救済療法後の無イベント生存期間（EFS）をRA単独療法群［RA療法群］と比較して改善するか検討する。
＊1 CR：完全奏効、＊2 VGPR：非常に良い部分奏効、＊3 PR：部分奏効、＊4 イソトレチノイン：ビタミンA誘導体
［対 象］
有効性解析対象集団：
intent-to-treat（ITT）解析対象集団 226例
（RA＋免疫療法群：113例、RA療法群：113例）
安全性解析対象集団：
プロトコール治療を受けた全ての患者240例
（RA＋免疫療法群：134例、RA療法群：106例）
［方 法］
以下の通り、ランダムに割り付けを行った。なお、ASCT施行後の生検により残存病変が確認された患者は非ランダムにRA＋免疫療法群に割り付けた（Stratum07の患者：ITTからは除外、安全性解析対象集団には含めた）。
＜試験デザイン＞
＜投与レジメン＞
ユニツキシン免疫療法
1-5サイクル
ユニツキシン 25mg/m²を10～20時間かけて静脈内投与。投与は4日間連続で行い、ユニツキシンは4週ごとに投与する。
1、3、5サイクル
サルグラモスチム 250μg/m²を皮下投与（推奨）又は2時間かけて静脈内投与。サルグラモスチム投与は、ユニツキシン投与の3日前から開始して計14日間行う。
2、4サイクル
第1週にアルデスロイキン 3MIU/m²を持続点滴で4日間投与。
第2週にアルデスロイキン 4.5MIU/m²を持続点滴で4日間投与。
RA療法
1-6サイクル
各サイクルの最後の2週間に、RA 160mg/m²（体重12kg超）又は5.33mg/kg（体重12kg以下）を経口投与。
［評価項目］
主要評価項目：
無イベント生存期間（EFS：再発、PD、続発性悪性腫瘍又は死亡をイベントとする）
副次評価項目：
全生存期間（OS）など
※本試験のRA療法群、RA＋免疫療法群で使用されているサルグラモスチム、アルデスロイキン、イソトレチノインは国内未承認の薬剤です。
※国内におけるユニツキシン点滴静注17.5mg/5mLの承認された用法及び用量は「フィルグラスチム（遺伝子組換え）及びテセロイキン（遺伝子組換え）との併用において、通常、ジヌツキシマブ（遺伝子組換え）として1日1回17.5mg/m2（体表面積）を10～20時間かけて点滴静注する。28日間を1サイクルとし、1、3、5サイクルは4～7日目、2、4、6サイクルは8～11日目に投与する。」です。
［解析計画］
ITT解析対象集団では、実際に受けた治療に関わらず、ランダム化された治療群に基づいて解析した。RA療法群に割り付けられた患者は、本試験のランダム化部分が早期終了となった後、任意でRA+免疫療法群へのクロスオーバーを行った。有効性の全ての解析において、クロスオーバーを行った患者はランダム化された治療群に基づいて解析し、クロスオーバーを行った時点で打ち切りとした。一方、安全性解析対象集団は、実際に受けた治療（クロスオーバーを行った患者は、クロスオーバー前はRA療法群、クロスオーバー後はRA＋免疫療法群）に基づいて解析した。
有効性の主要解析は2009年1月13日カットオフに基づく中間解析とし、安全性解析は2009年6月30日カットオフのデータを用いた。EFS、OSの生存曲線はKaplan-Meier法により推定し、有意水準0.05の両側ログランク検定を用いて、RA＋免疫療法群とRA療法群の両群間で差の有無を検討した。
患者背景、ITT解析対象集団
ITT解析対象集団のベースライン時における患者背景は以下の通りであった。
| 項目 | RA＋免疫療法群 （n=113） |
RA療法群 （n=113） |
|
| 年齢中央値、歳［範囲］ | 3.9 ［0.95-15.29］ | 3.5 ［0.94-13.29］ | |
| 性別 | 男性 | 71 （62.8％） | 64 （56.6％） |
| 女性 | 42 （37.2％） | 49 （43.4％） | |
| 民族 | ヒスパニック系又はラテン系 | 11 （9.7％） | 11 （9.7％） |
| 非ヒスパニック系又は 非ラテン系 |
100 （88.5％） | 96 （85.0％） | |
| 不明 | 2 （1.8％） | 6 （5.3％） | |
| 人種 | 白人 | 95 （84.1％） | 90 （79.6％） |
| 黒人又はアフリカ系アメリカ人 | 8 （7.1％） | 8 （7.1％） | |
| アジア人 | 2 （1.8％） | 4 （3.5％） | |
| ハワイ先住民又は その他の太平洋諸島住民 |
0 （0.0％） | 2 （1.8％） | |
| 混血 | 1 （0.9％） | 2 （1.8％） | |
| その他 | 1 （0.9％） | 0 （0.0％） | |
| 不明 | 6 （5.3％） | 7 （6.2％） | |
| ASCT施行前の治療に対する腫瘍縮小効果 | CR | 40 （35.4％） | 38 （33.6％） |
| VGPR | 47 （41.6％） | 49 （43.4％） | |
| PR | 26 （23.0％） | 26 （23.0％） | |
| INSS Stage | Stage 2a | 4 （3.5％） | 0 （0.0％） |
| Stage 3 | 10 （8.8％） | 16 （14.2％） | |
| Stage 4 | 89 （78.8％） | 92 （81.4％） | |
| Stage 4S | 2 （1.8％） | 0 （0.0％） | |
| 欠測 | 8 （7.1％） | 5 （4.4％） | |
| MYCN遺伝子 | 増幅あり | 36 （31.9％） | 45 （39.8％） |
| 増幅なし | 52 （46.0％） | 51 （45.1％） | |
| 欠測 | 25 （22.1％） | 17 （15.0％） | |
| DNA倍数性 | 二倍体 | 35 （31.0％） | 46 （40.7％） |
| 高二倍体 | 49 （43.4％） | 48 （42.5％） | |
| 欠測 | 29 （25.7％） | 19 （16.8％） | |
| 腫瘍細胞の組織型 | 予後良好の組織型 | 4 （3.5％） | 5 （4.4％） |
| 予後不良の組織型 | 68 （60.2％） | 81 （71.7％） | |
| 欠測 | 41 （36.3％） | 27 （23.9％） | |
| 最後のASCT施行からの 期間中央値、日[範囲] | 74 ［59-100］ | 76 ［53-123］ | |
| APC中央値、個/μL[範囲] | 2,465 ［1,000-369,000］ | 2,652 ［1,066-550,400］ | |
INSS：国際神経芽腫病期分類、APC：絶対食細胞数
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有効性
無イベント生存期間（EFS）【主要評価項目、ITT解析対象集団、データカット日：2009年1月13日】
EFSのKaplan-Meier曲線は以下の通りであり、主要有効性解析の時点で打ち切りとなった患者の割合は、 RA＋免疫療法群では71%、RA療法群では56%であった。
全生存期間（OS）【副次評価項目、ITT解析対象集団、データカット日：2009年１月13日】
OSのKaplan-Meier曲線は以下の通りであり、主要有効性解析の時点で打ち切りとなった患者の割合は、 RA＋免疫療法群では83%、RA療法群では71%であった。
安全性
安全性の概要
安全性解析対象集団（RA＋免疫療法群134例、RA療法群106例、データカット日：2009年6月30日）のうち、有害事象はRA＋免疫療法群132例（98.5％）、RA療法群89例（84.0％）に発現した。重篤な有害事象＊1はRA＋免疫療法群70例（51%）、RA療法群4例（4%）、投与中止に至った有害事象はRA＋免疫療法群6例（4.3%）、RA療法群は不明、死亡に至った有害事象はRA＋免疫療法群のみ1例に認められた。
＊1 重篤な有害事象：RA＋免疫療法群は安全性解析対象集団の134例に加えて、7サイクル目にRA療法群からクロスオーバー4例を含めて138例で解析
＜安全性の概要＞
| 項目 | RA＋免疫療法群 （n=134） |
RA療法群 （n=106） |
| 全事象例数 | 132 （98.5％） | 89 （84.0％） |
| 全事象件数 | 4,734 | 1,026 |
| 治験薬と因果関係がある事象例数 | 131 （97.8％） | 68 （64.2％） |
| 治験薬と因果関係がある事象件数 | 3,962 | 565 |
| 重症度別の事象例数 | ||
| Grade 1 | 108 （80.6％） | 60 （56.6％） |
| Grade 2 | 123 （91.8％） | 57 （53.8％） |
| Grade 3 | 128 （95.5％） | 60 （56.6％） |
| Grade 4 | 73 （54.5％） | 23 （21.7％） |
| Grade 5 | 2 （1.5％） | 0 （0.0％） |
| Grade 3以上の事象例数 | 129 （96.3％） | 66 （62.3％） |
| Grade 3以上の事象件数 | 1,532 | 300 |
CTCAE ver. 3.0
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＜重篤な有害事象、投与中止及び死亡に至った有害事象の内訳＞
| 安全性解析対象集団 | RA＋免疫療法群 （n=134） |
RA療法群 （n=106） |
| 重篤な有害事象＊ | 感染症及び寄生虫症17例、 低カリウム血症11例、 低血圧11例、 カテーテル関連感染10例、 アナフィラキシー9例など |
カテーテル関連感染2例など |
| 投与中止に至った 有害事象 |
6例（内訳の詳細な記録なし） | 不明 |
| 死亡に至った 有害事象 |
毛細血管漏出症候群1例 | なし |
MedDRA ver. 13.1
＊重篤な有害事象：RA＋免疫療法群は安全性解析対象集団の134例に加えて、7サイクル目にRA療法群からクロスオーバー4例を含めて138例で解析
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主な有害事象（いずれかの群で全Grade50%以上の事象）
| 安全性解析対象集団 | RA＋免疫療法群（n=134） | RA療法群（n=106） | ||
| 全Grade | Grade 3以上 | 全Grade | Grade 3以上 | |
| 全事象例数 | 132 （98.5％） | 129 （96.3％） | 89 （84.0％） | 66 （62.3％） |
| 発熱 | 97 （72.4%） | 54 （40.3％） | 30 （28.3％） | 6 （5.7％） |
| 血小板障害 | 89 （66.4%） | 52 （38.8％） | 46 （43.4％） | 26 （24.5％） |
| リンパ球減少症 | 86 （64.2%） | 70 （52.2％） | 39 （36.8％） | 21 （19.8％） |
| 薬物過敏症 | 81 （60.4%） | 35 （26.1％） | 9 （8.5％） | 1 （0.9％） |
| 低血圧 | 80 （59.7%） | 22 （16.4％） | 3 （2.8％） | 0 （0.0％） |
| 低ナトリウム血症 | 77 （57.5％） | 31 （23.1％） | 13 （12.3％） | 4 （3.8％） |
| 腹痛 | 75 （56.0％） | 39 （29.1％） | 9 （8.5％） | 0 （0.0％） |
| アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 | 75 （56.0％） | 31 （23.1％） | 33 （31.1％） | 3 （2.8％） |
| ヘモグロビン* | 68 （50.7％） | 45 （33.6％） | 23 （21.7％） | 17 （16.0％） |
MedDRA ver. 13.1、CTCAE ver. 3.0
＊「ヘモグロビン」は、CTCAE ver. 3.0 に基づき、基準値下限未満のヘモグロビン値（すなわち、ヘモグロビン低値）を示す。
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